K. Dizdarević , K. Čustović , M. Omerhodžić , M. Ibralić , J.Đelilović

Ishemična kaskada

Ishemija u svakom tkivu, pa tako i u mozgu, dovodi do pojave razlaganja glukoze u anaerobnim uslovima tj do anaerobne glikolize i posljedično smanjene produkcije ATP-a. Pomenuto ima posebne reperkusije na mozak, prvo zbog fakta što je glukoza jedini energetski supstrat u mozgu, a drugo zbog toga što se čak 99% moždanog metabolizma usmjerava na stvaranje energije čije storniranje je jedino moguće u formi visokoenergetskih fosfata odnosno ATP-a. Ova energija se stvara putem elektron-transfer-oksidaza, tako da oksidacija jednog mola glukoze u aerobnim uslovima, putem pomenutih enzima, producira čak 30 mola ATP-a. (shema 1). Nasuprot tome, anaerobna glikoliza daje samo 2 mola ATP-a, što ima izrazito negativan utjecaj na funkcioniranje jonske pumpe koja jedino i isključivo korištenjem energije iz ATP-a uspijeva održati adekvatnu koncentraciju jona neovisno od njihov intra-ekstracelularnog gradijenta. Prema tome ishemična kaskada uistinu počinje smanjenjenjem produkcije ATP-a što kao rezultat ima slom jonske hemostaze sa difundiranjem Na⁺ u ćeliju. Natrijum povlači vodu u neuron, te se stvaraju uslovi za nastanak citotoksčnog, intracelularnog edema koji potencira depolarizaciju membrane, a i sam djeluje destruktivno na ćeliju. Depolarizacija membrane ima tri važne posljedice: ulazak Ca⁺⁺ u ćeliju kroz voltažno zavisne kanale, otklanjanje bloka Mg⁺⁺ sa NMDA receptora , te aktivacija N-tipa Ca⁺⁺ kanala. N-tip Ca⁺⁺ kanala je voltažno zavisni tip kanala koji regulira presinaptičko otpuštanje ekscitatornih aminokiselina. Kada se ovi kanali pri depolarizaciji otvore dolazi do ulaska Ca⁺⁺ u presinaptički završetak i otpuštanja glutamata, te blokada ovih kanala reducira glutamat induciranu ishemičnu povredu mozga.

Glutamat (glutaminska kiselina) aktivira glutaminske receptore. i to jonotropne i metabotropne receptore. Jonotropni receptori se dijele u dvije grupe : APMA i NMDA. Prema tome razlikujemo tri vrste glutaminskih recepotora:

Nitrični oksid (NO) nastaje kada intracelularni Ca⁺⁺ aktivira sintetazu nitričnog oksida. Ustvari N-methyl-D-aspartate (NMDA) inducira otpuštanje nitričnog oxida iz cerebralnog korteksa in vivo. Povećanje koncentracije NO inducira neuralnu smrt, a inhibicija produkcije NO prevenira glutamate-induciranu neuralnu smrt.

Slobodni radikali (SR) imaju posebno važnu ulogu u neuralnoj ishemičnoj kaskadi. Njihova glavna karakteristika je postojanje slobodnog elektrona u vanjskom omotaču. Ovaj elektron se lahko prenosi na druge biološke molekule što rezultira u oksidaciji tih molekula. Stvaranje slobodnih radikala je bitna karakteristika svih aerobnih životnih formi. Ustvari to je normalna posljedica elektronskog transporta koji se odvija u mitohondrijama. Interakcija između SR i antioksidansa je sastavni dio normalnog moždanog funkcioniranja. U slučajevima povećanja količine SR ili smanjenja njihovog neutraliziranja neminovno nastaje neuralna smrt.
SR mogu nastati na pet osnovnih načina:
1. kaskadom arahidonske kiseline
2.aktivacijom ksantin – oksidaze
3.Ca⁺⁺ indiciranim otpuštanjem iz mitohondrija
4.Autooskidacijom kateholamina
5.Raspadom ekstravazata hemoglobina
Najvažnija su prva dva načina nastanka. Pored poemnutog i stimuliranje NMDA receptora kao posljedicu ima produkciju radikala kisika.
Postoji nekoliko vrsta SR : Superoksid (0₂^-- ), hidroperoksid (HO₂ ^. ), hidroksil (^. OH) itd.
Hidroksil je najaktivniji. Pored pomenutih vrlo aktivan je i peroksinitrit (ONOO^--) koji nastaje od superoksida i nitričnog oksida. Degradiranjem hemoglobina u mozgu dolazi do nastanka slobodnih jona željeza koji mogu prenijeti elektrone do superoksida i formirati hidroksil koji započinje oksidiranje ćelijske membrane procesom lipidne peroksidacije. Lipidna peroksidacija se sastoji od transfera elektrona iz hidroksila na nezasićene masne kiseline u lipidnoj membarni neurona. Ovaj proces formira dodatne slobodne radikale (kao što je lipidni-peroksil) koji zatim nastavljaju reakcije sa susjednim masnim kiselinama duž membrane ćelije. Obzirom da lipidna peroksidacija dovodi do gubitka membranskog integriteta javlja se abnormalni influks jona što vodi smrti ćelije. Pored neurona jednako intenzivno se oštećuje i cerebralna mikrovaskulatura tj endotelne ćelije što sve dovodi do disrupcije hematoencefalične membrane i potenciranja cerebalnog edema.

Kaskada arahidonske kiseline enzimatskim putem dovodi do nastanka eikozanoida koji formiraju dvije grupe aktivnih supstanci, a čija uloga u moždanim zbivanjim je jasno definirana i odgovara onoj u perifernim tkivima:

shema 1